Гипотиреоз
Общая информация
Краткое описание
Российская ассоциация эндокринологов
Гипотиреоз
Год утверждения: 2021
Вторичный гипотиреоз – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ, которая бы могла привести к снижению ее функции.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Таблица 1. Этиология гипотиреоза 
При дефиците тиреоидных гормонов развиваются изменения всех без исключения органов и систем, что определяет полисистемность и многообразие его клинических проявлений. Основное изменение на клеточном уровне – снижение потребления клеткой кислорода, снижение интенсивности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Клетка испытывает дефицит энергии, в ней снижается синтез ферментов, подавляются процессы клеточного метаболизма.
Эпидемиология
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Отсутствие прямой зависимости между выраженностью симптомов и степенью дефицита тиреоидных гормонов.
Диагностика
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
При физикальном осмотре у пациентов с выраженным и длительным дефицитом тиреоидных гормонов могут быть характерные внешние проявления: отмечается общая и периорбитальная отечность, одутловатое лицо бледно-желтушного оттенка, скудная мимика.
Лечение
Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Т4 является основным гормоном, секретируемым щитовидной железой. В периферических тканях Т4 дейодируется с образованием Т3, посредством которого и реализуются эффекты тиреоидных гормонов. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия** в таблетках находится в диапазоне 70-80% у здоровых взрослых при приеме натощак [25]. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает поддержание стабильного уровня как T4, так и T3 в крови [26]. При приеме препарата левотироксина натрия** натощак пик уровней T4 и свТ4 в крови достигается через 4 часа. Уровни T4 и ТТГ стабилизируются через 6 недель после начала терапии или изменения дозы [27]. На фоне монотерапии левотироксином натрия** при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [27, 28]. Соответственно, нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [30]. Целью заместительной терапии левотироксином натрия** при первичном гипотиреозе служит достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями ТТГ и Т4 в сыворотке крови [1,3]. Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом.
Комментарии:В принципе пациентам старшего возраста (старше 65-70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия** может быть начата с полной заместительной дозы [40]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала с небольшой дозы с постепенным повышением. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия**, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [41]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л. И, соответственно, можно рассматривать в качестве целевого уровень ТТГ 4-6 мЕд/л для пациентов старше 70-80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось.
После родов потребность в левотироксине натрия** сразу снижается, поэтому рекомендуется уменьшить дозу до исходной (до беременности) с последующим контролем ТТГ через 6 недель. Однако у пациенток с АИТ в дальнейшем возможно увеличение потребности в левотироксине натрия** в сравнении с исходной, до беременности, что связано с прогрессированием аутоиммунного процесса после родов [45].
Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано
Компенсированный гипотиреоз и прием статинов: симптомы поражения мышц и нарушения мышечного метаболизма
Полный текст:
Аннотация
Обоснование. В настоящее время не существуют однозначного мнения в отношении безопасности применения статинов у больных гипотиреозом. Исходя из некоторых новых данных, можно предположить, что гипотиреоз даже в состоянии компенсации может способствовать развитию мышечных поражений на фоне приема статинов. В рамках настоящего исследования проводилась проверка данной гипотезы, получившей свое подтверждение.
Цель: изучить характер нарушений мышечного метаболизма на фоне приема статинов при компенсированном гипотиреозе.
Методы. Одномоментное (поперечное) обсервационное исследование с включением 120 женщин, представленных тремя группами по 40 человек. Основная группа больных, принимавших статины на фоне гипотиреоза (1-я группа), сравнивалась с двумя группами контроля, включая принимавших статины без гипотиреоза (2-я группа) и не принимавших статины с гипотиреозом (3-я группа).
Результаты. У пациентов, принимающих статины на фоне компенсированного гипотиреоза, чаще возникают жалобы на мышечную боль, которые нередко ассоциируются с подъемом маркеров мышечного поражения, а также с наличием С-аллеля в гене SLCO1B1*5(c.521T>C). При компенсированном гипотиреозе относительная частота встречаемости болевого мышечного синдрома, ассоциированного с подъемом КФК, возрастает при уровне ТТГ выше 2,86 мЕд/л. Наличие у пациентов компенсированного гипотиреоза повышает возможность развития СПМ-СПС в 2,7 раза.
Заключение. Компенсированный гипотиреоз не является противопоказанием для статинотерапии. Однако наличие даже компенсированного гипотиреоза у пациентов, принимающих статины, увеличивает возможность развития симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов, и требует дополнительного мониторинга клинико-биохимических параметров мышечного метаболизма (особенно, уровня КФК).
Ключевые слова
Для цитирования:
Луговая Л.А., Некрасова Т.А., Стронгин Л.Г., Беляева Н.Г. Компенсированный гипотиреоз и прием статинов: симптомы поражения мышц и нарушения мышечного метаболизма. Проблемы Эндокринологии. 2019;65(6):408-416. https://doi.org/10.14341/probl10133
For citation:
Lugovaya L.A., Necrasova T.A., Strongin L.G., Belyaeva N.G. Compensated hypothyroidism and statin administration: the symptoms of muscle damage and muscle metabolism disorders. Problems of Endocrinology. 2019;65(6):408-416. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl10133
Обоснование
Симптомы поражения мышц, связанные с приемом статинов (СПМ-СПС), занимают одно из лидирующих мест среди нежелательных реакций данного класса препаратов [1] и наблюдаются почти у трети больных [2, 3].
Среди факторов риска СПМ-СПС упоминается гипотиреоз, но данные о его роли неоднозначны: в большинстве работ изучали недиагностированный гипотиреоз [4–6], вопрос же о безопасности статинов при компенсированной тиреоидной недостаточности остается открытым.
В итоге одни рекомендации не содержат ограничений по приему статинов при гипотиреозе [7], по умолчанию позволяя назначать их без предварительной оценки компенсации, другие же, напротив, вводят такие ограничения, и тоже независимо от статуса компенсации (инструкция к розувастатину в дозировке более 40 мг).
О возможной акселерации пагубного влияния статинов на мышечную ткань в условиях гипотиреоза позволяют задуматься некоторые теоретические предпосылки. В первую очередь, это возможность кумуляции статинов за счет замедления метаболизма при тиреоидном дефиците [8]; патогенетическое сходство в механизмах воздействия на мышцы обоих факторов, включая митохондриальную дисфункцию [9, 10]; способность статинов ингибировать селенопротеины, необходимые для синтеза тиреоидных гормонов [11], что неоднократно описывалось в клинических разборах [12, 13].
Среди немногих исследований, так или иначе затрагивающих проблемы приема статинов при гипотиреозе, четыре работы говорят о повышении риска СПМ-СПС на фоне гипотиреоза в 1,57–1,7 раз [14–17]. В половине работ речь шла о высоких дозах статинов и недиагностированном гипотиреозе [16, 17]; часть из них были ретроспективными и не изучали маркеры мышечного поражения. Ни одно из исследований не подразумевало генотипирования по гену SLCO1B1*5 (c.521T>C), которое в современных условиях используют для прогнозирования СПМ-СПС (С-аллель в SLCO1B1*5 (c.521T>C), повышает риск СПМ-СПМ при генотипе ТС – в 4, а при генотипе СС – в 17 раз [18]).
Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучен ряд вопросов, касающихся применения статинов в условиях гипотиреоза, включая оценку вероятности и путей развития СПМ-СПС на фоне невысоких доз статинов и компенсированного гипотиреоза, в их взаимосвязи с маркерами мышечного поражения и результатами генотипирования. Планирование и проведение подобных исследований имеет важное теоретическое значение и полезно с практической точки зрения, в свете прогнозирования осложнений и выбора оптимальной терапии для лиц с компенсированным гипотиреозом и показаниями к приему статинов.
Изучить характер нарушений мышечного метаболизма на фоне приема статинов при компенсированном гипотиреозе.
Методы
Дизайн исследования
Поведено одномоментное (поперечное) обсервационное одноцентровое контролируемое нерандомизированное исследование с включением 120 женщин, представленных тремя группами по 40 человек. Формирование групп происходило параллельно, до достижения запланированного количества пациентов, и подразумевало сплошной характер наблюдения. Основная группа больных, принимавших статины на фоне гипотиреоза (1-я группа), сравнивалась с двумя группами контроля, включая принимавших статины без гипотиреоза (2-я группа) и не принимавших статины с гипотиреозом (3-я группа).
Критерии соответствия
В исследование включали женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации продолжительностью не менее 6 мес, принимающих (1-я группа) или не принимающих статины (3-я группа), а также пациенток без гипотиреоза, принимающих статины (2-я группа). Компенсированным гипотиреоз считали при содержании тиреотропного гормона (ТТГ) в крови в диапазоне 0,5–5,0 мЕд/л. Больные принимали аторвастатин, симвастатин или розувастатин в невысоких дозировках в течение 6–24 мес, что в целом соответствует периоду возникновения СПМ-СПС [19].
Критериями исключениями были высокие дозы статинов (аторвастатин, симвастатин более 40 мг, розувастатин более 20 мг), гипотиреоз в стадии декомпенсации, сахарный диабет, наследственные миопатии в анамнезе, а также оперативные вмешательства и травмы в течение последних 6 мес.
Продолжительность исследования
Исследование начато в декабре 2015 г. и продолжалось до октября 2017 г. Группы больных набирались параллельно, с 2015 по 2017 г. В рамках поперечного исследования все пациентки обследовались однократно.
Описание медицинского вмешательства
Основой исследования было определение симптомов мышечного поражения с помощью стандартных опросников, а также биохимических маркеров мышечных нарушений и полиморфизма гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) посредством забора образцов крови для проведения соответствующих манипуляций в клинической лаборатории.
Основной исход исследования
Оценивали характер мышечных симптомов, интенсивность мышечной боли и слабости, тиреоидный статус (ТТГ, свободная фракция тироксина (св.Т4)), содержание липидов в крови (общего холестерина (ХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ)), маркеров мышечного поражения (активность креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрацию миоглобина крови), определяли генотип SLCO1B1*5 (c.521T>C).
Дополнительные исходы исследования
Исследованы особенности показателей мышечного метаболизма в зависимости от наличия гипотиреоза и/или терапии статинами, изучена взаимосвязь между развитием СПМ-СПС у больных гипотиреозом и степенью компенсации тиреоидной недостаточности. Определяли пороговое значение концентрации ТТГ, при превышении которого значительно увеличивается вероятность возникновения симптомов поражения мышц, связанных с подъемом КФК, у больных компенсированным гипотиреозом.
Методы регистрации исходов
Помимо проведения общеклинического обследования, включающего общий осмотр, сбор анамнеза, жалоб и пальпацию щитовидной железы у всех оценивали краткий опросник боли (КОБ) [20] и краткий опросник слабости (КОС) [21].
Проводилось исследование тиреоидного статуса, ряда биохимических показателей, генотипирование в клинико-диагностических лабораториях на базах кафедры эндокринологии и внутренних болезней ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.
Концентрацию ТТГ и св.Т4 определяли у всех больных с гипотиреозом (1-я и 3-я группы); во 2-й группе для исключения тиреоидной недостаточности оценивали содержание ТТГ. Исследование проводили иммунохемилюминисцентным иммуноферментным методом с реагентами Siemens Immulite 2000 Systems (Великобритания) на анализаторе Immlite 2000 TM (Великобритания).
Исследование липидного спектра (ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ), а также определение ЛДГ проведены на автоматическом анализаторе Furuno-CA-180 (Япония) с реагентами DiaSys (Германия). Анализ креатинфосфокиназы (КФК) выполнен ферментативным способом на автоматическом анализаторе ВА 400 (Испания) с реагентами фирмы BioSystems (Испания). Титр миоглобина крови исследовали ручным способом в плашке с реагентами «ДС-ЭРИТРО-МИОГЛОБИН» (Россия).
Генотипирование по аллельному варианту гена SLCO1B1*5(c.521T>C) осуществляли путем полимеразной цепной реакции с флуоресцентной схемой обнаружения продуктов в режиме реального времени (Real Time) «SNP-ЭКСПРЕСС»-РВ. Для оценки полиморфизма использовали диагностический набор «Мутация SLCO1B1» ООО Научно-производственная фирма «Литех».
Этическая экспертиза
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «НижГМА» Минздрава РФ (протокол №13 от 05.10.15).
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проведена в программах Statistica 6.0 и MedCalc. Количественные данные описывались посредством среднего и его стандартного квадратичного отклонения (M±SD). Характер распределения в выборках оценивали с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. По результатам проверки на нормальность распределение значений всех сравниваемых признаков во всех сравниваемых группах было нормальным. Сравнение количественных показателей двух независимых групп проводилось с использованием U-критерия Манна–Уитни; показателей трех независимых групп и более – с использованием H-критерия Краскела–Уоллеса. Качественные данные сравнивали с помощью метода Хи-квадрат и двустороннего точного критерия Фишера. Корреляционный анализ проводили методом Спирмена. Взаимосвязь описательных характеристик групп, а также уменьшение их числа осуществляли путем факторного анализа по методу главных компонент. Для определения связи концентрации ТТГ с клинико-лабораторными изменениями со стороны мышц использовали ROC-анализ. Относительный риск развития СПМ-СПС у пациентов при наличии компенсированного гипотиреоза считали с помощью таблиц сопряженности программы MedCalc. Порог статистической значимости измерений принимался как р 0,05): преобладал аутоиммунный тиреоидит (92,5 и 87,5% пациенток 1-й и 3-й групп), при небольших долях послеоперационного (5 и 12,5%) и кордарон-индуцированного гипотиреоза (2,5 и 0% больных). Во 2-й группе гипотиреоз исключали путем определения концентрации ТТГ, который в среднем составил 2,0±0,95 мЕд/л.
Назначение статинов и их дозирование в 1-й и 2-й группах проводилось лечащими врачами-кардиологами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Применяли аторвастатин (62,5 и 75,0% в 1-й и 2-й группе), симвастатин (7,5 и 5,0%) и розувастатин (30,0 и 20,0%); не различались дозы статинов и длительность их приема (12,3±6,9 мес и 11,1±8,6 мес, p>0,05 во всех случаях ).
Как видно из табл. 1, группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), частоте острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе (р>0,05). Пациенты 1-й и 2-й групп не различались и по частоте ССЗ (р>0,05), но в 3-й группе реже отмечались ишемическая болезнь сердца (ИБС) (p 0,05).
Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп
Гипотиреоз у взрослых
Общая информация
Краткое описание
Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне.
Код(ы) МКБ-10:
Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотрен 2017 г.).
Сокращения, используемые в протоколе:
| АИТ | – | аутоиммунный тиреоидит |
| ВГ | – | врожденный гипотироз |
| ЖКТ | – | желудочно-кишечный тракт |
| свТ3 | – | свободный трийодтиронин |
| ССС | – | сердечно-сосудистая система |
| Т4 общ | – | общий Т3 |
| Т4 св | – | свободный Т4 |
| ТГ | – | тиреоглобулин |
| ТПО | – | тиреопероксидаза |
| ТТГ | – | тиреотропный гормон |
| ЩЖ | – | щитовидная железа |
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, педиатры, эндокринологи, акушеры-гинекологи, оториноларингологи, невропатологи, гематологи, кардиологи, психиатры.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая классификация гипотиреоза [1]:
Первичный:
· ТиреоидитХашимото:
− с зобом;
− «Идиопатическая» атрофия щитовидной железы; предположительно конечная стадия аутоиммунных заболеваний – тиреоидитаХашимото или болезни Грейвса;
− неонатальный гипотиреоз вследствие трансплацентарного переноса тиреоидблокирующих антител;
· Радиойодтерапия по поводу болезни Грейвса.
· Субтотальная тиреоидэктомия по поводу болезни Грейвса, узлового зоба или рака щитовидной железы.
· Потребление избыточных количеств йодида (водоросли, рентгенконтрастные вещества).
· Подострый тиреоидит (обычно транзиторный).
· Дефицит йодида.
· Врожденные дефекты синтеза тиреоидных гормонов.
· Лекарственные вещества (литий, интерферон-альфа, амиодарон).
Вторичный:
· Гипопитуитаризм вследствие аденом гипофиза, удаления или разрушения гипофиза.
Третичный:
· Дисфункция гипоталамуса (редко).
Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам
Классификация первичного гипотиреоза по степени тяжести:
| Степень тяжести | Лабораторные изменения | Клиническая картина |
| Субклинический | ТТГ – повышен, св. Т4 – в норме или снижен | Бессимптомное течение или только неспецифические симптомы |
| Манифестный | ТТГ – повышен, св. Т4 – снижен | Присутствуют характерные симптомы гипотиреоза |
| Осложненный (тяжелый) | ТТГ – повышен, св. Т4 – снижен | Развернутая клиническая картина гипотиреоза. Имеются тяжелые осложнения: «полисерозит», сердечная недостаточность, кретинизм, микседематозная кома и др. |
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1]
Диагностические критерии
Жалобы:
· слабость;
· зябкость;
· вялость;
· сонливость;
· «беспричинная» прибавка массы тела;
· парестезии;
· запоры;
· выпадение волос;
· нарушение менструального цикла (часто меноррагия) и репродуктивной функции;
· судороги.
ЦНС:
Хроническая усталость, сонливость, апатия, депрессия или «микседематозный психоз», заторможенность,замедление движений и речи, дизартрия, неспособность концентрировать внимание, снижение памяти и слуха,гипо- или амимия.
Сердечно-сосудистая система:
расширение границ сердца в поперечнике, снижение сократимости миокарда, брадикардия, диастолическая артериальная гипертензия, увеличение общее периферического сопротивления, снижение минутного объема сердца.
Легкие:
Медленное поверхностное дыхание, нарушение реакции дыхательного центра на гипоксию и гиперкапнию. Дыхательная недостаточность – основная причина смерти больных с микседематочной комой.
ЖКТ:
Замедление перистальтики, запоры, возможны каловый завал и кишечная непроходимость.
Почки:
Снижение СКФ, задержка жидкости, возможна водная интоксикация.
Нервно-мышечные нарушения:
Болезненные мышечные судороги, парестезии и мышечная слабость.
Репродуктивная система:
Нарушение секреции ЛГ, ФСГ, у женщин ановуляция и бесплодие, меноррагии.
Лабораторные исследования:
Тиреоидный гормональный профиль определяется уровнем поражения оси «гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа»:
| Уровень поражения | ТТГ | свТ4 | свТ3 |
| Первичный | повышен | снижен | в норме или снижен |
| Вторичный/третичный | снижен или в норме | снижен | снижен |
| Периферическая резистентность | в норме или повышен | в норме или повышен | в норме или повышен |
Повышение уровней антител к ТПО и/или к ТГ в случаях гипотиреоза, обусловленного тиреоидитом Хашимото.
Анемия из-за нарушения синтеза гемоглобина, дефицита железа, витамина В12 и фолата (вследствие потери при меноррагии и нарушения всасывания в кишечнике) и др.
Гиперхолестеринемия, повышение ЛПНП, липопротеина А и гомоцистеина.
Инструментальные исследования:
· УЗИ щитовидной железы: нередко – уменьшение объема органа, возможны изменения, характерные для АИТ, узловые и кистозные образования;
· ЭКГ: снижение вольтажа комплексов QRS, зубцов Т и Р, синусовая брадикардия, нарушение процессов реполяризации в миокарде желудочков;
· Рентгенограмма органов грудной клетки: увеличение размеров сердца вследствие интерстициального отека миокарда, набухания миофибрилл, дилатации левого желудочка и выпота в миокарде, возможен гидроперикард;
· МРТ или КТ гипофиза показаны при центральном гипотиреозе;
· ЭхоКГ при выраженной сердечной недостаточности.
Показания для консультации специалистов:
· консультация кардиолога – при ХСН и подозрении на ИБС;
· консультация офтальмолога, нейрохирурга, невропатолога – при центральном гипотиреозе;
· консультация гематолога – при анемии средней и тяжелой степени.
Диагностический алгоритм: (схема)
